梁佩兰生于明崇祯二年（1629）年腊月，少年时从学于陈邦彦，攻读经史百家之学 ，他聪敏过人，记忆力强，能“日记数千言”，素有才名。顺治十四年（1657）乡试第一，此后三十年间断断续续6次赴京会试，均落第，自号漫溪叟，潜心治学，一时风雅称盛。梁佩兰每有所作，均被人们争相抄传。梁诗在当时名气极大，名公巨卿、达官贵人，都以获得他的题咏为荣。

　　康熙二十年（1681）冬，与朱竹垞等结诗社。康熙二十七年（1688）徐乾学主持会试，使用“通榜法”录取大批名士，梁佩兰第七次赴考，金榜题名得中进士，但这时他已是60岁的花甲之年了。朝廷任他为知县，他以年老而不赴任，被选授翰林院庶吉士，梁以留京写诗为乐，士大夫争相延请品题吟哦。其间，他与中原的名诗人交往唱和甚多，诗作颇受好评，被公认为诗坛宗匠，名士王公多与其交往。满清贵胄、著名的词人纳兰性德，因慕其名，特修书邀他共同选编宋、元词集。纳兰性德死前七日，还与他和姜宸英、顾贞观等人饮宴赋诗。。他考取进士后因年事渐高而无意仕途，未久因故离开翰林院，南归隐居广州以诗酒自酬，并与友人结成诗社以再振岭南诗风为己任，致力培养诗坛新秀。

　　次年梁佩兰即告假归里，隐居于广州丛桂坊（今丛桂路附近），集骚人，结诗社，共唱吟，一住十四年。梁佩兰早年曾与一批粤中诗人在广州城西结西园白莲诗社。告假还乡后，他召集一批诗友，在法性寺重开兰湖白莲诗社，由他和屈大均、陈恭尹主持，长期组织诗会，吟咏唱和，交流切磋，扶掖后学。客以他事请者，引疾不听闻；持诗文者，则披衣倒屣，讲论不休。经他教导的后辈诗人，著名的有被王士祯称为“岭南二妙”的王隼、梁无技，以及陈阿平、韩海和女诗人王瑶湘等，很多外地诗人也慕名前来就教。此外，梁、屈、陈还主持过越台诗社、东皋诗社、探梅诗社等。据《清史列传》记载：“是时岭海文社数百人，推梁佩兰执牛耳。”他的诗歌创作为诗坛各方瞩目，所作意境开阔，功力雄健俊逸，为各大诗派一致推崇，被时人尊为“岭南三大家”与“岭南七子”之一。梁佩兰亦善作词、书法、绘画。词作被誉为清初粤词大家。书法合李邕、苏轼、米芾三家为一体而自成风格。

　　康熙四十一年（1702）岁末，为庆祝翌年三月康熙帝五十寿辰，诏敕庶吉士久在外者赴馆供职。梁佩兰奉召进京，抵京不一月，例值翰林院散馆考试，梁佩兰等三十人以不习满文而被革去庶吉士职位。梁佩兰不肯屈身赴选知县，翌年深秋便离京回乡。他与诗人沈用济结伴南下，沿途吟赏唱和，抒怀吊古。次年春，梁佩兰抵粤。 越年病逝广州，卒后门人私谥文介先生，葬于广州市东北郊白云山柯子岭南麓，现保存尚好。

　　梁佩兰著有《六莹堂集》前后集、文集共16卷传世，收录了他近二千首诗。他还曾参与修纂《阳春县志》（已失），为康熙三十年（1691）新修《南海县志》作序。